L'ex squadra di cattivi di Megamind, The Doom Syndicate, è tornata. Il nostro eroe blu appena incoronato deve ora mantenere le sembianze malvagie fino a quando non riuscirà a riunire i suoi amici (Roxanne, Ol' Chum e Keiko) per impedire ai suoi ex compagni di squadra malvagi di lanciare Metro City sulla Luna.
